Estudos de gêmeos e a "herança da corpulência"

"O que parecia ser um fluxo interminável de gêmeos idênticos de oito anos estava entrando na sala. Gêmeos após gêmeos ... seus rostos, seus rostos repetidos, pois havia apenas um entre eles ... (p. 172) "... como vermes, eles enxamearam ..." (p. 178) escreveu Aldous Huxley em Admirável Mundo Novo . (1932) Aqui estava o "princípio da produção em massa finalmente aplicado à biologia:" (p.9) a criação de milhões de gêmeos idênticos (e "não os insignificantes dois e três como nos velhos dias vivíparos") (p. 8), mas uma "melhoria prodigiosa da natureza" (p. 8) que se destinava a criar Estabilidade social.

As imagens de Admirável Mundo Novo são assustadores e repelentes, mas os gêmeos fascinaram as pessoas ao longo da história. Existem os gêmeos icônicos da mitologia romana, Rômulo e Remo, que foram amamentados pela loba e cujo Rômulo acabou fundando a Roma antiga. E havia os irmãos gêmeos Jacó e Esaú notavelmente diferentes no livro do Gênesis: Esaú, "o primeiro saiu todo vermelho, todo como uma roupa peluda". (Gênesis 25: 25) "Eis que Esaú, meu irmão, é um homem cabeludo, e eu sou um homem liso." (Gênesis 27:11) (Para uma versão cômica desta passagem de Gênesis, ouça o sermão, Pegue um banco, por Alan Bennett, de Além da Franja: https://www.youtube.com/watch?v=UOsYN---eGk.) E no de Shakespeare Décima segunda noite , os gêmeos Viola e Sebastian se parecem tanto que são descritos como "um rosto, uma voz, um hábito e duas pessoas. Uma perspectiva natural, isto é, e não é", diz o duque. E Antonio acrescenta: "Como você se dividiu? Uma maçã fendida em duas não é mais gêmea do que essas duas criaturas." (Ato V, Cena 1)

Embora Viola e Sebastian fossem difíceis de distinguir um do outro, eles são, como machos e fêmeas, gêmeos fraternos ou dizigóticos (DZ) e surgem no útero da fertilização simultânea de dois óvulos por dois espermatozoides. Eles compartilham, assim como outros irmãos em uma família, apenas 50% de seu DNA. Gêmeos idênticos ou monozigóticos (MZ) surgem da divisão de um único embrião e compartilham essencialmente 100% de seu DNA e, portanto, são sempre do mesmo sexo. A determinação diagnóstica para estabelecer a zigosidade é a primeira etapa na avaliação de gêmeos e geralmente é feita examinando-se a cor do cabelo, olhos, formato das orelhas, boca, dentes e outras características físicas, incluindo impressões digitais, bem como por estudos sofisticados de antígenos de grupo sanguíneo . (Börjeson, Acta Paediatrica Scandinavica , 1976)

A sugestão de usar gêmeos em pesquisas costuma ser atribuída a Sir Francis Galton, primo de Charles Darwin, no final do século XIX. Galton publicou dois livros, incluindo A História dos Gêmeos e estava interessado em distinguir "entre os efeitos das tendências recebidas no nascimento e aquelas impostas por circunstâncias especiais da vida", isto é, entre a natureza e a criação. (conforme citado em Gedda, Gêmeos na história e na ciência , 1961, pp. 24-25) Galton, porém, não comparou gêmeos fraternos e idênticos, portanto, "ele não pode ser considerado o inventor do método dos gêmeos". (Teo e Ball, História das Ciências Humanas , 2009)

Outros pesquisadores seguiram, mas há um lado negro na pesquisa de gêmeos no início e meados do século 20, como evidenciado no trabalho de von Verschuer, que foi o mentor de Josef Mengele, famoso por seus estudos com gêmeos em Auschwitz durante o World War II. Aparentemente, von Verschuer, que era um cientista respeitado, era um anti-semita nazista e virulento que usou seus estudos gêmeos para promover sua política racial discriminatória. (Müller-Hill, História e Filosofia das Ciências da Vida , 1999) Supostamente, Mengele enviou espécimes de olhos e amostras de sangue de 200 gêmeos nos quais ele conduziu pesquisas antiéticas em humanos, para von Verschuer para análise. Apenas 10% desses gêmeos sobreviveram à experimentação humana de Mengele. (Müller-Hill, 1999) Para uma discussão sobre a perversão da ciência por von Verschuer e Mengele e a importância de um compromisso de "colocar os melhores interesses do paciente acima dos do médico", ver Coller, Journal of Clinical Investigation , 2006, que enfatiza que existem quatro "valores fundamentais do humanismo médico: preciosidade ou santidade de cada vida humana; respeito pela dignidade humana, celebração da diversidade humana e uma apreciação simpática da complexidade da condição humana." (Coller, 2006) E para uma discussão sobre as omissões e "história revisionista" da pesquisa com gêmeos encontrada em alguns livros didáticos, ver Teo e Ball, 2009.

No entanto, pesquisadores do início do século 20, incluindo von Verschuer, começaram a considerar o papel da genética especificamente no campo da obesidade. Dr. George A. Bray, em seu livro acadêmico, A Batalha do Bulge (2007), explorou a história da pesquisa da obesidade e reimprimiu artigos originais de Davenport (pp. 474 e seguintes) (1923), bem como de von Verschuer (pp. 492 e seguintes) (1927.) Davenport, que usou a razão nós conhecido como índice de massa corporal (IMC), foi o primeiro a estudar a relação da genética e do ambiente na obesidade e perguntou: "Até que ponto essa diferença na constituição física entre pessoas magras e carnudas depende de fatores constitucionais?" (p. 474) Foi do Dr. Bray (que o pegou emprestado do mentor Edwin B. Astwood) (p. 148) que peguei meu título A Herança da Corpulência .

Seguiram-se grandes estudos com gêmeos, incluindo o pesquisador sueco Börjeson (1976), que analisou a importância da hereditariedade e do ambiente comparando as diferenças intra-par em gêmeos MZ e DZ, e cujas imagens de gêmeos aparecem aqui. Além disso, o investigador canadense Claude Bouchard e seus colegas desenvolveram o chamado "Estudo de Superalimentação de Quebec" de longo prazo, no qual estudaram 12 pares de gêmeos idênticos do sexo masculino com peso normal que permaneceram em condições controladas por 120 dias em uma unidade de internação e foram alimentados 1000 calorias adicionais por dia durante seis dias por semana durante 84 desses dias. (Bouchard et al, New England Journal of Medicine , 1990; Redden e Allison, Comentários sobre obesidade , 2004; Bouchard, American Journal of Clinical Nutrition , 2009; Bouchard et al, International Journal of Obesity , 2014; ) O ganho de peso médio foi de 8,1 kg, mas variou de 4,3 a 13,3 kg. Notavelmente, a superalimentação levou a peso corporal e porcentagem de ganho de gordura significativamente semelhantes dentro de cada par de gêmeos MZ, mas houve três vezes mais variação entre os diferentes pares do que dentro dos pares. Em outras palavras, o controle rigoroso da mesma quantidade de ingestão excessiva de alimentos e atividade física limitada produziu respostas diferentes em termos de massa corporal, composição corporal e até distribuição regional de gordura em gêmeos geneticamente diferentes. Bouchard enfatizou que, uma vez que o efeito de qualquer interação gene-ambiente geralmente é pequeno, os pesquisadores devem tentar minimizar o erro e uma maneira de evitar o erro é pela medição real de altura e peso, em vez de confiar em autorrelatos que são tão comuns em muitos estudos . (Bouchard, Obesidade, Suplemento, 2008.) Além disso, Bouchard explicou que "variação humana", incluindo um "determinismo biológico" em alguns para serem mais suscetíveis ao ganho ou perda de peso, é "um pré-requisito absoluto" na busca por qualquer interação gene-ambiente e para a eventual identificação de genes específicos. (Bouchard, 2008)

Ao longo dos anos, muitos criaram os chamados registros gêmeos de milhares de gêmeos MZ e DZ, incluindo aqueles na Noruega, Suécia e Finlândia, e nos EUA, (por exemplo, National Academy of Sciences-National Research Council (NAS-NRC) Registro de gêmeos; Registro de Minnesota e Registro de gêmeos da era do Vietnã .) O renomado pesquisador de obesidade Albert (Mickey) Stunkard, por exemplo, usou registros de gêmeos suecos e dinamarqueses para alguns de seus estudos. (Jou, NEJM , 2014) Stunkard et al ( JAMA , 1986) também usaram o Registro NAS-NRC para avaliar mais de 1.900 gêmeos MZ e mais de 2.000 gêmeos DZ para avaliar as contribuições genéticas para altura, peso e IMC em um estudo de acompanhamento de longo prazo (25 anos), com a conclusão, "A gordura humana está sob forte controle genético." Os pesquisadores reconheceram, no entanto, que as estimativas de herdabilidade podem estar sujeitas a críticas, com subestimações e superestimações possivelmente devido, por exemplo, entre outras fontes de preconceito, a erros no estabelecimento de zigosidade ou mesmo ao acasalamento seletivo (em que os cônjuges tendem a se casar um parceiro de construção semelhante.) Heymsfield e colegas (Allison et al, Genética do Comportamento , 1996) também enfatizaram que "projetos de gêmeos padrão" para obesidade não incluem necessariamente dados como os pesos dos cônjuges e se o acasalamento seletivo (isto é, acasalamento não aleatório) pode estar afetando as taxas de herdabilidade.

Em seu estudo clássico de gêmeos, Stunkard et al ( NEJM, 1990) avaliou 93 pares de gêmeos idênticos criados separadamente (um dos meios mais eficazes de determinar a importância de genes compartilhados daquele de um ambiente compartilhado); 154 pares de gêmeos idênticos criados juntos; 218 pares de gêmeos fraternos criados separados e 208 pares de gêmeos fraternos criados juntos, todos pertencentes ao Registro Sueco que combinava estudos de gêmeos com estudos de adoção. Os gêmeos foram avaliados no final dos 50 anos, com 60% de mulheres. Os pesquisadores notaram, porém, que mesmo quando os gêmeos são criados separados, eles podem se parecer se seus ambientes de criação forem semelhantes (por exemplo, se os gêmeos foram colocados "seletivamente" em lares que tendiam a se assemelhar aos de seus pais biológicos.) Desses gêmeos. que foram separados de seus pais biológicos, quase metade dos gêmeos foram separados no primeiro ano de vida, muitas vezes devido a morte, doença ou dificuldades financeiras na família de origem. Stunkard et al encontraram fortes evidências da influência da hereditariedade no IMC e descobriram que as influências genéticas se estendem por todas as categorias de peso, ou seja, desde magros até obesos. Eles também observaram que gêmeos idênticos criados separados tinham coeficientes de correlação intrapar de 0,70 para homens e 0,66 para mulheres para IMC e concluíram neste estudo que os ambientes da infância tiveram pouca ou nenhuma influência. Eles alertam, porém, "a herdabilidade não implica uma influência genética invariável e imutável", mas sim influências genéticas sob certas condições ambientais. (Stunkard et al, 1990) Nesse sentido, Allison, Heymsfield e colegas (Faith et al, International Journal of Obesity, 2012) enfatizaram a importância de considerar o contexto de medição em que as condições ambientais inerentes ao projeto de um estudo (por exemplo, ler para gêmeos durante sua alimentação) podem afetar os resultados.

Ao longo dos anos, Allison, Heymsfield e seus colegas usaram o design gêmeo clássico para avaliar a relação dos chamados arquitetura genética ao meio ambiente, inclusive durante o período intra-uterino (Allison et al, Jornal Internacional de Obesidade e Distúrbios Metabólicos Relacionados , 1995.) Eles também usaram este modelo para estudar o índice de massa corporal e a pressão arterial (Allison et al, American Journal of Medical Genetics, 1995); índice de massa corporal em uma amostra de gêmeos pediátricos (Faith et al, Pediatria, 1999); ingestão calórica (Faith et al, Genética do comportamento, 1999); e alimentação autorregulatória (Faith et al, International Journal of Obesity , Londres , 2012)

Resultado : Os estudos com gêmeos evoluíram desde a época de Sir Francis Galton, que sugeriu o uso de gêmeos para diferenciar os efeitos da natureza dos de criação, no final do século XIX. Eles foram mal utilizados por pesquisadores, como pelos nazistas durante a Segunda Guerra Mundial. Historicamente, as primeiras pesquisas mais importantes para o campo da obesidade vieram dos drs. Claude Bouchard et al, que avaliou gêmeos idênticos (monozigotos) sob condições de internação controlada no clássico estudo de superalimentação em Quebec, e de Mickey Stunkard et al, que avaliou gêmeos monozigóticos e dizigóticos adotados para separar os efeitos ambientais dos genéticos, chamado design gêmeo clássico.

Observe: Esta é a parte I de um blog em duas partes sobre o uso de gêmeos em pesquisas sobre obesidade. A Parte II explorará mais completamente o uso do projeto co-gêmeo, no qual um gêmeo idêntico é discordante para uma característica em comparação com o outro. Para agradecimentos especiais àqueles que ajudaram na preparação dos blogs I e II, veja o blog II.